胸腺嘧啶DNA糖基化酶在多能細胞中調(diào)控細胞周期驅動的p53轉錄控制

在哺乳動物發(fā)育進程中，多能干細胞起源于著床前囊胚的內(nèi)細胞團（ICM），并形成外胚層。

多能干細胞研究，離不開干細胞培養(yǎng)體系的建立，Ausbian干細胞專用培養(yǎng)基，是在含微量胎牛血清的基礎培養(yǎng)基中，通過添加一種人永生化干細胞系的條件培養(yǎng)基混合組成，是一款即用型干細胞培養(yǎng)基。

Ausbian干細胞培養(yǎng)基此款培養(yǎng)基含有多種促進細胞增殖的生長因子，如：表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經(jīng)細胞生長因子（NGF）、肝細胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子（TGF）及干細胞分化抑制因子等。

研究表明，來自小鼠囊胚ICM的小鼠胚胎干細胞（mESC）保留了生成胚胎組織的潛能。當在含有白血病抑制因子（LIF）和兩種靶向MEK/ERK和GSK3的選擇性激酶抑制劑的無血清培養(yǎng)基（即2iLIF培養(yǎng)基）中培養(yǎng)時，mESC還表現(xiàn)出一些轉錄組學和表觀基因組學特征。特別是mESC在ICM中的細胞周期特征，如G1期的縮短和復制時間的減少，在這種培養(yǎng)條件下得以保留。

有趣的是，多能mESC對外源信號的響應能力存在差異，這種反應多樣性的主要驅動因素被認為涉及轉錄和/或轉錄后異質(zhì)性。此外，細胞周期不僅在調(diào)節(jié)生物體中細胞數(shù)量方面發(fā)揮著典型功能，還被認為是一種在時間上分離多種細胞命運選擇的機制。細胞周期的進行與細胞對分化刺激反應的變化密切相關。

然而，目前在多能性的初始基態(tài)下，控制細胞周期相關分子和功能多樣性的內(nèi)在決定因素仍然大多數(shù)未知。進一步的研究將有助于揭示這些多能性細胞的神秘之處，并為生物醫(yī)學和再生醫(yī)學領域的應用提供更深入的了解。

細胞周期進展與轉錄組動力學和多能細胞對分化線索的反應變化有關，主要是通過未知的決定因素。

近日，研究人員對小鼠胚胎干細胞(mESCs)在初始基態(tài)下的細胞周期相關轉錄組和蛋白質(zhì)組進行了表征。研究人員發(fā)現(xiàn)胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)是腫瘤抑制因子p53的細胞周期調(diào)節(jié)輔助因子。

此外，TDG和p53共同結合esc特異性順式調(diào)控元件，從而在自我更新過程中控制p53依賴基因的轉錄。科研人員確定TDG的動態(tài)表達是促進細胞周期相關轉錄異質(zhì)性所需要的。

此外，該項研究證明了TDG的短暫耗盡會影響mESCs早期分化過程中的細胞命運決定。研究結果揭示了TDG在細胞周期中促進分子異質(zhì)性的意想不到的作用，并強調(diào)了蛋白質(zhì)動力學在發(fā)育過程中對細胞命運的時間控制中的核心作用。

總結：

多能細胞周期的時間蛋白質(zhì)組學

TDG控制多能細胞中細胞周期驅動的轉錄異質(zhì)性

在多能細胞中，TDG和p53相互作用并共同結合基因調(diào)控元件

TDG在分化過程中控制細胞周期相關的細胞命運決定